Κυστική Ίνωση

Cystic Fibrosis  – “65 roses”

Η ιστορία με τα “65 Roses” πάει πολύ πίσω όταν το μακρινό 1965 ένα τετράχρονο αγοράκι ακούγοντας το όνομα της νόσου του (cystic fibrosis) το πρόφερε ως “65 Roses” (Sixtyfive roses).

Σήμερα ο όρος αυτός χρησιμοποιείται για να μάθουν τα μικρά παιδιά στις αγγλόφωνες χώρες να προφέρουν το όνομα του νοσήματός.

Η Κυστική Ίνωση (Cystic Fibrosis) ή ινοκυστική νόσος αποτελεί ένα ανίατο και  ιδιαίτερα απειλητικό για τη ζωή, μη μεταδοτικό και το πλέον διαδεδομένο κληρονομικό νόσημα στην λευκή φυλή.

Εκτιμάται ότι παγκοσμίως περίπου 1 στα 2000-2500 παιδιά γεννιούνται με κυστική ίνωση, ενώ στη χώρα μας στο σύνολο των γεννήσεων ανά έτος περίπου 50-60 παιδιά πάσχουν από κυστική ίνωση (δηλαδή σχεδόν 1 παιδί ανά εβδομάδα). Το 4-5% του γενικού πληθυσμού, δηλαδή 1 στα 20-25 άτομα θεωρείται ότι είναι φορέας του παθολογικού γονιδίου (δηλ. περίπου 500.000 Έλληνες είναι φορείς), ενώ  εκτιμάται ότι στη χώρα μας υπάρχουν πάνω από 800 ασθενείς.

Στην Ελλάδα, αν και η Μεσογειακή Αναιμία εμφανίζει περίπου διπλάσιο ποσοστό φορέων (8%), λόγω της ευρείας ενημέρωσης και του εκτεταμένου προγράμματος προγεννητικού ελέγχου που έχει εφαρμοσθεί τα τελευταία χρόνια, οι γεννήσεις ασθενών παιδιών δεν ξεπερνούν τις 5 ανά έτος.

Επομένως, από την άποψη της γέννησης νέων πασχόντων, η Κυστική Ίνωση αποτελεί μακράν τη πιο διαδεδομένη κληρονομική νόσο στην Ελλάδα.

Τι είναι

Η Κυστική Ίνωση είναι μια πολυσυστηματική νόσος, δεδομένου ότι εμπλέκονται πολλά όργανα. Το κύριο χαρακτηριστικό της είναι η εμφάνιση ιδιαίτερα παχύρρευστων και αφυδατωμένων εκκρίσεων σε διάφορα όργανα και αδένες του σώματος. Η νόσος περιγράφηκε διεθνώς για πρώτη φορά το 1938 και λίγο αργότερα αναγνωρίστηκε ο κληρονομικός της χαρακτήρας. Στην Ελλάδα αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1949.

H νόσος προσβάλλει σχεδόν όλα τα όργανα και αδένες του σώματος

και  κυρίως τους πνεύμονες, το πάγκρεας, τους παραρρίνιους κόλπους,

το ήπαρ, τα έντερα, τους ιδρωτοποιούς αδένες και το αναπαραγωγικό σύστημα στους άνδρες.

Στους πνεύμονες προκαλεί συστηματικές αναπνευστικές λοιμώξεις και σταδιακά περιορίζει την αναπνευστική ικανότητα. Η παραγόμενη παχύρρευστη βλέννα φράσσει τους αεραγωγούς παγιδεύοντας ποικίλα μικρόβια (ψευδομονάδα, σταφυλόκοκκο, αιμόφιλο κ.α.)  οδηγώντας σε φλεγμονή. Η αυξημένη επίπτωση των αναπνευστικών λοιμώξεων με τη συνοδό  εκτεταμένη καταστροφή του πνευμονικού ιστού μέσω της ίνωσης, οδηγεί σταδιακά σε  αναπνευστική ανεπάρκεια. Οι επιπλοκές του αναπνευστικού συστήματος οι οποίες οδηγούν σταδιακά σε αναπνευστική ανεπάρκεια αποτελούν συντριπτικά το  μεγαλύτερο ποσοστό μεταξύ των αιτίων θνησιμότητας της νόσου.

Στο πάγκρεας, η παχύρρευστη βλέννα εμποδίζει την έκλυση των παγκρεατικών ενζύμων που συμβάλλουν στη διάσπαση των τροφών και την αφομοίωση των θρεπτικών συστατικών από τον ανθρώπινο οργανισμό οδηγώντας στην εμφάνιση δυσκοιλιότητας και στη μειωμένη πρόσληψη σωματικού βάρους.

Στη ρινική κοιλότητα, τα τοιχώματα των παραρρίνιων κόλπων επενδύονται φυσιολογικά από ένα στρώμα βλεννογόνου που υγραίνει τον εισπνεόμενο αέρα και συνδράμει στην κάθαρση της περιοχής. Στους ασθενείς με Κυστική Ίνωση, η παραγόμενη παχύρρευστη βλέννα παγιδεύει ποικίλα μικρόβια προκαλώντας επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις και χρόνια παραρρινοκολπίτιδα, ενώ παράλληλα αυξημένη παρατηρείται η εμφάνιση ρινικών πολύποδων.

Σύνηθες σημείο της νόσου  αποτελεί η παραγωγή  αλμυρού ιδρώτα με σοβαρό κίνδυνο αφυδάτωσης. Δυνητικά, μπορεί να υπάρξουν επιπτώσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα στους άνδρες, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις μπορεί να εμφανισθεί μια μορφή διαβήτη (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabetes), καρδιακά προβλήματα (πνευμονική καρδία ή καρδιακή ανεπάρκεια), ηπατικά προβλήματα (κίρρωση), παγκρεατίτιδα, οστεοπόρωση ή/και οστεοπενία, ρευματοειδής αρθρίτιδα και διάφορες άλλες επιπλοκές.

Υπάρχει μεγάλη ποικιλία στην εμφάνιση και στη βαρύτητα των προβλημάτων στους ασθενείς.

Το ευρύ φάσμα των μεταλλάξεων, δημιουργεί αντίστοιχα μεγάλο φάσμα  στην εμφάνιση συμπτωμάτων. Υπάρχουν μεταλλάξεις που επιτρέπουν σε κάποιο βαθμό την παραγωγή της πρωτεΐνης οδηγώντας σε πιο ελαφρά συμπτώματα. Κάποιες μεταλλάξεις δεν δημιουργούν παγκρεατική ανεπάρκεια, οπότε σε αυτές τις περιπτώσεις δεν απαιτείται η λήψη ενζύμων για την πέψη των τροφών. Εκτός από τις μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR ελέγχεται και ο γονότυπος στην Τ πολυμορφική περιοχή του γονιδίου. Η ύπαρξη του 5Τ γονοτύπου έχει συσχετισθεί με ανδρική υπογονιμότητα.

Πάντως, ο συσχετισμός των μεταλλάξεων με την σοβαρότητα της νόσου, με εξαίρεση ίσως την κατάσταση του παγκρέατος, έχει αποδειχθεί αβάσιμος, λόγω της ύπαρξης διαφόρων και αστάθμητων παραγόντων που συμμετέχουν στην εξέλιξη της νόσου.

Κυριότερα συμπτώματα και σημεία

Επίμονος βήχας με απόχρεμψη

Συριγμός («σφύριγμα»)

Δύσπνοια

Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις ιγμορείων και πνευμόνων

Ρινικοί πολύποδες

Αλμυρός ιδρώτας

Σοβαρή δυσκοιλιότητα

Μειωμένη πρόσληψη βάρους

Δύσοσμες λιπαρές διαρροϊκές κενώσεις

Ειλεός από μηκώνιο (απόφραξη εντέρου στα νεογνά)

Πρόπτωση ορθού

Υπογονιμότητα στους άνδρες

Παγκρεατική και ηπατική ανεπάρκεια

Σακχαρώδης διαβήτης

Καρδιακή ανεπάρκεια

Οστεοπόρωση

 

Η εκδήλωση ειλεού εκ μηκωνίου στα νεογέννητα αποτελεί ισχυρή ένδειξη για την ύπαρξη της νόσου. Ποσοστό 15% των νεογέννητων που πάσχουν από  Κυστική Ίνωση εμφανίζουν συμπτώματα εντός 24 ωρών από τη γέννησή τους.

Που οφείλεται

Μόλις το 1989 εντοπίσθηκε το γονίδιο που σχετίζεται με την Κυστική Ίνωση (CFTR) και προσδιορίστηκε η πιο κοινή γονιδιακή ανωμαλία ή μετάλλαξη, η οποία ονομάζεται f508del ή ΔF508 (με ποσοστά  εμφάνισης περίπου 70% στη Βόρεια Αμερική και 50-55% στην Ελλάδα). Έκτοτε, έχουν ανακαλυφθεί πάνω από 1700 γονιδιακές μεταλλάξεις που προκαλούν Κυστική Ίνωση.

Το γονίδιο αυτό βρίσκεται στο 7^ο  χρωμόσωμα και κωδικοποιεί μια ρυθμιστική πρωτεΐνη (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), η οποία ελέγχει την διέλευση του χλωρίου διαμέσου των μεμβρανών των επιθηλιακών κυττάρων σε διάφορα όργανα του σώματος όπως στους πνεύμονες, στο πάγκρεας, στους ιδρωτοποιούς αδένες και στο έντερο. Μεταλλάξεις στο γονίδιο οδηγούν σε μειωμένη παραγωγή ή/και λειτουργικότητα της πρωτεΐνης με αποτέλεσμα στο επιθήλιο των προσβαλλόμενων οργάνων να παράγεται παχύρρευστη κολλώδης βλέννα η οποία αποφράσσει τους πόρους των αδένων με συνέπεια την προοδευτική καταστροφή του ιστού των οργάνων (ίνωση) και την τελική ανεπάρκεια τους.

Πως μεταδίδεται

Η Κυστική Ίνωση αποτελεί ένα γενετικό κληρονομικό νόσημα και συνεπώς μη μεταδοτικό, το οποίο οι πάσχοντες φέρουν από τη γέννησή τους, έχοντας κληρονομήσει δύο παθολογικά γονίδια της Κυστικής Ίνωσης, ένα από τον κάθε γονέα τους.

Τα άτομα που φέρουν ένα μόνο παθολογικό γονίδιο ονομάζονται φορείς του γονιδίου και θεωρούνται απολύτως υγιή. Για να γεννηθεί επομένως ένα παιδί με Κυστική Ίνωση, θα πρέπει απαραιτήτως και οι δύο γονείς του να είναι ασθενείς ή έστω φορείς.

Πιθανότητες εμφάνισης της νόσου

Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τον κανόνα του Mendel. Παρακάτω αναφέρονται οι περιπτώσεις και οι πιθανότητες που υπάρχουν να είναι κάποιος πάσχων, φορέας ή να μην φέρει καθόλου το γονίδιο:

o   Στη συνήθη περίπτωση όπου και οι δύο γονείς είναι φορείς, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο.

o   Στη περίπτωση όπου ένας γονέας είναι πάσχων και ο άλλος είναι φορέας, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να πάσχει από τη νόσο και 50% πιθανότητα να είναι φορέας.

o   Στις περιπτώσεις όπου ο ένας γονέας δεν φέρει καθόλου το γονίδιο και ο άλλος γονέας είναι φορέας, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης παιδιού που να πάσχει από την νόσο, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας.

o   Στη περίπτωση όπου ο ένας γονέας είναι πάσχων και ο άλλος γονέας δεν φέρει καθόλου το γονίδιο, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς.

o   Στις περιπτώσεις όπου και οι δύο γονείς πάσχουν, όλα τα παιδιά θα νοσούν.

Πρόληψη και Διάγνωση

   Ο αποτελεσματικότερος τρόπος αντιμετώπισης της Κυστικής Ίνωσης είναι η πρόληψη μέσω της εφαρμογής προγεννητικού ελέγχου, με στόχο την αποφυγή γέννησης νέων πασχόντων.

Με εξαίρεση την εξέταση για τη συχνότερη μετάλλαξη ΔF508 , το κόστος των εξετάσεων για τις υπόλοιπες μεταλλάξεις δεν καλύπτεται ακόμη στη χώρα μας από τα ασφαλιστικά ταμεία, με αποτέλεσμα είτε λόγω των δυσμενών οικονομικών είτε λόγω της μειωμένης ευαισθητοποίησης, πολλά ζευγάρια να μην τις πραγματοποιούν.

Μοριακή Διάγνωση

Στο CFTR γονίδιο έχουν περιγραφεί περισσότερες από 1700 διαφορετικές αλλαγές (μεταλλάξεις και πολυμορφισμοί). Η συχνότητα και το είδος των αλλαγών έχουν σαφή πληθυσμιακή και γεωγραφική κατανομή. Η συχνότερη μετάλλαξη της νόσου είναι η ΔF508 με συχνότητα 70-80% στις Βορειοευρωπαϊκές χώρες και 30-54% στις Νοτιοευρωπαϊκές. Στην Ελλάδα, η συχνότητα της κυμαίνεται γύρω στο 53%.

Ο Μοριακός έλεγχος ενός ζευγαριού θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν την εγκυμοσύνη ή κατά τα αρχικά στάδιά της. Έτσι, οι εξεταζόμενοι μπορούν να λάβουν έγκαιρα την κατάλληλη γενετική συμβουλευτική καθώς και τις επιλογές προγεννητικής διάγνωσης.

Με την εξέταση ελέγχονται οι μεταλλάξεις οι οποίες είναι υπεύθυνες για τη νόσο. Υπάρχουν διάφορα επίπεδα ελέγχου όπως:

1. Έλεγχος μετάλλαξης ΔF508 (~53% των μεταλλάξεων)
2. Έλεγχος 186 μεταλλάξεων (~89% των μεταλλάξεων) & έλεγχος των πολυμορφισμών Τ
3. Έλεγχος 1.700 μεταλλάξεων (~99.6% των μεταλλάξεων) & έλεγχος των πολυμορφισμών Τ
4. Μοριακός έλεγχος ολόκληρου του γονιδίου CFTR (~100% των μεταλλάξεων)

Προγεννητικός Επεμβατικός Έλεγχος

Η προγεννητική διάγνωση για τη κυστική ίνωση πραγματοποιείται μόνο εφ’ όσον και τα δύο μέλη του ζευγαριού είναι φορείς και έχουν ταυτοποιηθεί οι μεταλλάξεις που φέρουν. Προγεννητικός έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθεί και στην περίπτωση ζευγαριών που έχουν ήδη πάσχον παιδί στο οποίο όμως, δεν έχουν βρεθεί οι υπαίτιες μεταλλάξεις. Η προγεννητική διάγνωση πραγματοποιείται κατόπιν λήψης τροφοβλάστης ή αμνιακού υγρού με τον χρόνο απάντησης να κυμαίνεται στις 3-5 εργάσιμες ημέρες.

Η Προεμφυτευτική Γενετική Διάγνωση, ΠΓΔ (Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD) αποτελεί μια εναλλακτική επιλογή που έχουν τα ζευγάρια των φορέων Κυστικής Ίνωσης. Η PGD παρέχει τη δυνατότητα της γενετικής διάγνωσης και της μεταφοράς στη μήτρα μόνο των υγιών εμβρύων από τα έμβρυα που προκύπτουν από εξωσωματική γονιμοποίηση, πλεονεκτώντας  έναντι της προγεννητικής διάγνωσης καθώς μπορεί να αποφευχθεί μια ενδεχόμενη  διακοπή  εγκυμοσύνης. Η μέθοδος εφαρμόζεται έπειτα από τη διαδικασία εξωσωματικής γονιμοποίησης και συνίσταται στην λήψη και εξέταση ενός κυττάρου από το έμβρυο κατά την 3^η ημέρα μετά τη γονιμοποίηση (όταν το έμβρυο βρίσκεται στο στάδιο των 6-8 κυττάρων). Προκειμένου να εφαρμοστεί η ΠΓΔ θα πρέπει να είναι γνωστή η γενετική διαταραχή (μετάλλαξη) που ευθύνεται για το νόσημα στη συγκεκριμένη οικογένεια.

Newborn Screening

Σε πολλές χώρες (όχι στην Ελλάδα), έχει καθιερωθεί ο έλεγχος των νεογνών (newborn screening) μεταξύ 1^ης και 5^ης ημέρας ζωής με την ανάλυση σταγόνας αίματος και την ανίχνευση αυξημένης ποσότητας της ουσίας IRT-Immunoreactive Trypsinogen. Επί ανεύρεσης αυξημένων τιμών, η εξέταση επαναλαμβάνεται στις 2–8 εβδομάδες και επί επιμονής των αυξημένων τιμών το βρέφος παραπέμπεται για δοκιμασία ιδρώτα. Με την εξέταση αυτή μπορεί να εντοπισθεί το 92% των παιδιών με Κυστική Ίνωση. Τα οφέλη πιθανής καθιέρωσης screening στα νεογνά συνίστανται στην έγκαιρη έναρξη θεραπείας και στην αποτροπή γέννησης και 2^ου πάσχοντος παιδιού.

Τεστ ιδρώτα

Το Test Ιδρώτα συνιστάται στη μέτρηση της ποσότητας άλατος (χλωριούχο νάτριο) στον ιδρώτα του δέρματος. Οι πάσχοντες από κυστική ίνωση εμφανίζουν παθολογικώς υψηλά επίπεδα άλατος στον ιδρώτα. Τιμές από 0 έως 40 mEq/L θεωρούνται φυσιολογικές, τιμές από 40 έως 60 mEq/L ανήκουν στην οριακή περιοχή, ενώ για τιμές πάνω από 60 mEq/L το τεστ θεωρείται θετικό.

Συνήθως εκτελούνται δύο συνεχόμενα τεστ για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, ενώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν σπάνιες μεταλλάξεις που δίνουν τιμές στην αρνητική ή οριακή περιοχή, αλλά ο ασθενής πάσχει από Κυστική Ίνωση.

Πως αντιμετωπίζεται

Δυστυχώς έως σήμερα δεν υπάρχει κάποια οριστική θεραπεία της νόσου, παρά μόνο συμπτωματική αντιμετώπιση η οποία απαιτεί τη παράλληλη συνεργασία διαφόρων ειδικοτήτων εντός εξειδικευμένων κέντρων Κυστικής Ίνωσης.

Οι κύριοι  στόχοι περιλαμβάνουν τη πρόληψη και αντιμετώπιση των λοιμώξεων του αναπνευστικού, την αποβολή της παχύρρευστης βλέννας, τη πρόληψη και αντιμετώπιση της απόφραξης του εντέρου και την επαρκή σίτιση του ασθενούς.

Οι ασθενείς με Κυστική Ίνωση χρειάζονται σε καθημερινή βάση θωρακική φυσικοθεραπεία, κατάλληλη άσκηση, εμβολιαστική κάλυψη και σε κατά περίπτωση ή μόνιμη βάση τη λήψη κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής  (αντιβιοτικά, αντιφλεγμονώδη, βλεννολυτικά, βρογχοδιασταλτικά, παγκρεατικά ένζυμα, βιταμίνες, συμπληρώματα διατροφής, ινσουλίνη, κλπ). Κατά διαστήματα απαιτείται εισαγωγή στο νοσοκομείο για τη λήψη ενδοφλέβιας αγωγής. Ασθενείς σε προχωρημένα στάδια ή με επιπλοκές μπορεί να χρειαστούν οξυγονοθεραπεία, σίτιση με ρινογαστρικό ή στοματογαστρικό σωλήνα, χειρουργική αντιμετώπιση της απόφραξης εντέρου, ακόμα και μεταμόσχευση πνεύμονα.

Πρόσφατα κυκλοφόρησαν νέα φάρμακα με έγκριση από το FDA για τη θεραπεία της Κυστικής Ίνωσης (ivacaftor, lumacaftor).  Αυτά χρησιμοποιούνται σε ασθενείς άνω των 6 ετών, που έχουν  ελαττωματικό  γονίδιο G551D. Η νέα συνδυαστική θεραπεία βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία και μειώνει σημαντικά τον ρυθμό των πνευμονικών εξάρσεων που οδηγούν σε εισαγωγή στο νοσοκομείο.

Χρήσιμοι σύνδεσμοι

• https://www.cfww.org/      Cystic Fibrosis Worldwide
• https://www.ecfs.eu/     European Cystic Fibrosis Society (ECFS)
• https://www.cff.org/     Cystic Fibrosis Foundation | CF Foundation
• https://www.cysticfibrosis.org.uk/    Cystic Fibrosis Trust
• www.vaincrelamuco.org   Vaincre la Mucoviscidose
• https://www.fibrosicistica.it/  Lega Italiana Fibrosi Cistica ONLUS – LIFC